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TUhjnbcbe - 2021/11/30 19:28:00
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视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一组最常累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,具有缓解复发的特点,且复发率高、残疾重。预防复发是NMOSD治疗的关键。文章总结了预防NMOSD复发的经典的免疫抑制剂包括泼尼松、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等及新的治疗药物如利妥昔单抗、IL.6受体抗体、伊库珠单抗等,并对新的免疫治疗进行展望。关键词:视神经脊髓炎;免疫疗法;水通道蛋白质4

视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO)是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,曾被认为是多发性硬化(multiplesclerosis,MS)的一个亚型,最常累及视神经和脊髓,但脑部很少受累[1]。随着水通道蛋白4(acquapofin4,AQP4)抗体即AQP4-IgG被发现,人们认识到NMO是不同于MS的一种独立的疾病[2]。年修订了NMO的诊断标准,将AQP4一IgG纳入到支持标准之中[1]。随着研究的深入,人们发现NMO不仅仅累及视神经和脊髓,也可以累及延髓最后区、第三和第四脑室周围、丘脑、下丘脑等AQP4的高表达区域,并且常伴有自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、干燥综合征等[3];而许多患者最初不是以急性视神经炎或脊髓炎起病,但最终也发展成了NMO。因此,年,NMO国际诊断小组提出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorder,NMOSD)的概念,并制定了NMOSD诊断标准[4]。与MS相比,NMOSD复发率更高、残疾更重[5]。因此,预防复发是治疗的关键。本文对NMOSD免疫治疗的现状和展望进行综述。

急性期治疗

急性期治疗主要是抑制免疫炎症反应,促进神经功能的修复。静脉内甲泼尼龙常作为首选方案,常用剂量为mg/d,连用3—5d后改为口服,缓慢减量。激素的作用机制主要是免疫抑制和抗炎性反应。对于激素反应欠佳的患者可给予血浆置换,清除AQP4-IgG及免疫复合物,减少前炎性细胞因子表达等,一般隔日1次,共5次[6]。研究显示对于激素无效或反应欠佳的NMOSD患者,在血浆置换之后残疾能够明显改善[6]。有研究显示激素联合血浆置换组有65%的NMOSD患者残疾改善或未再加重,而激素组只有35%,因此,建议一开始在激素的基础上加用血浆置换治疗,尤其是之前对血浆置换反应较好的患者[7]。最近一项回顾性研究显示,在NMOSD急性期血浆置换比激素更有效,但尚待进一步证实[8]。血浆置换治疗需注意过敏反应、电解质紊乱、大静脉置管堵塞和血栓形成等问题。

缓解期治疗缓解期治疗的目标是预防复发,减少神经功能残疾进展。01传统免疫制剂1

糖皮质激素

在NMOSD缓解期,糖皮质激素可以单独使用,也可与其他免疫抑制剂合用,如硫唑嘌呤,待免疫抑制剂起效后再开始减量。常用起始剂量为1mg·Kg-1·d-1,缓慢减量,维持剂量为2.5—20.0mg/d。有研究显示接受糖皮质激素治疗后,NMOSD患者的平均年复发率(annualizedrelapsingrate,ARR)由1.48降至0.49,且剂量≥10mg/d较10mg/d时效果更佳,AQP4-IgG阳性组和阴性组疗效差异无统计学意义[9]。但长期使用糖皮质激素(7.5mg/d)会产生许多不良反应,如向心性肥胖、高血压、血糖升高、骨质疏松等。因此,不建议将糖皮质激素作为NMOSD预防复发的单一用药长期使用。2

硫唑嘌呤

可通过干扰细胞内嘌呤的合成,抑制T、B淋巴细胞的增殖,被广泛用于NMOSD缓解期的治疗。一项回顾性研究显示口服硫唑嘌呤2~3mg·Kg-1·d-1可将患者的平均ARR由2.20降至0.52,61%的患者扩展残疾状态量表(expandeddisabilitystatusscale,EDSS)评分改善或保持稳定,剂量2mg·Kg-1·d-1时效果更佳,有38例患者因不良反应或疗效欠佳而停药[10]。另外一项回顾性研究显示,接受硫唑嘌呤治疗后89%的NMOSD患者平均ARR由1.5降至0,有78%的患者EDSS评分降低或保持不变,停药率为46%[11]。还有研究认为尽管硫唑嘌呤能有效得降低NMOSD患者的ARR,但其疗效劣于利妥昔单抗(rituximab,RTX)和吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)[12]。硫唑嘌呤的常用剂量为2~3mg·Kg-1·d-1,应小剂量起始、缓慢加量,定期检测血常规和肝功能。常见不良反应包括恶心、腹泻、转氨酶升高、白细胞减少,甚至骨髓抑制。因此,在应用硫唑嘌呤前,建议患者测定硫代嘌呤甲基转移酶(TMTP)的活性或相关基因检测,避免发生严重不良反应[12]。由于硫唑嘌呤起效较为缓慢,所以初期治疗可联合小剂量糖皮质激素,3~6个月硫唑嘌呤起效后,可逐渐停用糖皮质激素。3

MMF

MMF在体内代谢为具有活性作用的霉酚酸,能抑制淋巴细胞增殖。有研究显示患者接受MMF治疗(~mg/d)20个月后ARR由1.5降至0,EDSS评分由3.5降至2.5,60%的患者未再复发,但该研究未比较AQP4-IgG阳性组和阴性组的疗效差别[13]。我国一项多中心、前瞻性研究显示,90例AQP4-IgG阳性的NMOSD患者在接受MMF(mg/d)治疗12个月后,ARR由治疗1.1降至0,有88%的病例无临床复发,EDSS评分由4.0降至3.0分[14]。

MMF一般剂量为~mg/d,分2次口服。日剂量—mg较~mg效果更佳[15]。常见不良反应包括胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞减少、继发感染等。

4

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂,通过抑制嘌呤和胸苷酸的合成抑制T、B淋巴细胞增殖。Kitley等[16]报道14例接受甲氨蝶呤治疗的AQP4-19G阳性NMOSD患者,结果平均ARR由1.39降至0.18,其中43%的患者未再复发,79%的患者EDSS分值降低或保持稳定。但这14例患者中有13例同时合并了其他免疫抑制剂的治疗,包括泼尼松、利妥昔单抗、他克莫司。在另一项研究中,9例NMOSD患者接受17.5mg甲氨蝶呤合并小剂量泼尼松治疗,ARR降低了64%,2例患者未再复发,5例患者EDSS分值降低或保持不变,但未比较AQP-IgG阳性组和阴性组疗效差异[17]。

甲氨蝶呤的起始剂量为第1周7.5mg,每周增加2.5mg,维持剂量为每周15mg。如果仍有复发,可逐渐加量至每周25mg。同时需要添加叶酸治疗,并定期检测血常规和肝功能。

5

环孢素A和他克莫司

环孢素A是钙调神经磷酸酶抑制剂。Kageyama等[18]对9例接受环孢素A合并泼尼松治疗的AQP4-IgG阳性的NMOSD患者随访13~51个月,平均ARR降低了86%,由治疗前的2.7降至0.38,其中3例患者完全无复发,7例患者EDSS分值保持不变。

他克莫司与环孢素同属于亲免素结合类免疫抑制剂,但其免疫抑制作用是环孢素的10~倍。Tanaka等[19]报道了35例接受他克莫司(1~6mg/d)合并泼尼松(平均起始剂量13mg/d,逐渐减量至1.5mg/d)治疗的NMOSD患者,平均随访12个月,结果23例患者完全无复发。

综上,大部分研究并未比较AQP4-IgG阳性与阴性的NMOSD患者的疗效是否有区别,亦或研究只包括了AQP4-IgG阳性的NMOSD患者,对于传统免疫抑制剂在AQP4-IgG阴性NMOSD患者中的治疗作用还有待进一步研究。

新型靶向治疗药物

RTX

利妥昔单抗是针对B细胞表面CD20抗原分子的单克隆抗体,其清除B细胞的作用机制包括抗体依赖细胞介导的细胞*性作用、补体介导的细胞*性作用等。8例RTX治疗的NMO患者随访1年,6例患者未再复发,平均ARR由治疗前的2.6降至0,EDSS评分由治疗前的7.5降至5.5[20]。Kim等[21]报道了30例经RTX治疗5年的NMOSD患者,有26例ARR由2.4降至1.0,EDSS评分由治疗前4.0降3.0,所有患者均耐受良好,未出现严重不良反应,证实了RTX对亚洲NMOSD患者的有效性和安全性。虽然大多数患者均为AQP4抗体阳性,研究也发现AQP4抗体阴性的患者治疗效果与阳性组类似[22]。目前利妥昔单抗常用的治疗方案为:①每次mg/m2,每周1次,连用4周;②mg/次,共2次,间隔2周。上述给药剂量来自B细胞淋巴瘤的化疗方案,用药剂量大、费用高、容易产生不良反应。我国学者研究证实小剂量RTX(mg/次,每周1次,连用3周;每8周复查外周血CDl9+B细胞占单个核细胞的百分比,若≥l%则再次静脉滴注RTXmg)治疗NMOSD患者同样取得了满意的效果[23-24]。RTX为人鼠嵌合型单克隆抗体,长期应用有可能产生抗体。有研究显示19例长期接受RTX治疗的NMOSD患者中7例RTX抗体阳性。虽然RTX抗体阳性组给药频率高于抗体阴性组,但两组之间在平均ARR和EDSS评分方面差异无统计学意义[25],这也进一步证实RTX长期应用的有效性。绝大部分患者对RTX的耐受性较好,但是用药期间还是应该密切
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