患者女性，31岁，主因突发吞咽困难伴视物跳动感5d，于年12月5日入院。患者5d前无明显诱因突发吞咽困难、进食障碍，伴视物跳动感，同时出现反复呃逆、恶心、呕吐，伴头晕、饮水呛咳，无头痛、视物成双。医院行血常规、血液生化等检查未见明显异常，临床拟诊为“急性胃炎”，予保护胃黏膜、止吐等对症支持治疗（具体方案不详），未见明显好转。为求进一步诊断与治疗，急诊至我院就诊。患者自发病以来，精神、睡眠、饮食较差，大小便正常，体重无明显变化。既往史、个人史及家族史均无特殊。入院后体格检查：体温37℃，心率78次/min，呼吸18次/min，血压/67mmHg（1mmHg=0.kPa）；神志清楚，构音模糊；双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm，对光反射存在，双眼正中位可见自发性快相垂直向上的眼震，即垂直上跳性眼震（UBN），上视时眼震增强、下视时稍减弱，双眼水平凝视可见快相斜向外上方的眼震，各向眼动充分，无复视，双侧眼睑闭合紧；双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌不出口腔，双侧咽反射迟钝；颈部柔软，四肢肌力5级、肌张力稍低，腱反射对称存在，双侧深浅感觉对称，双侧指鼻试验稳准，左侧跟-膝-胫试验稳准、右侧欠稳准，左侧掌颌反射阳性、右侧阴性，双侧Babinski征阴性，双侧Kernig征阴性。实验室检查：血常规淋巴细胞比例0.18（0.20-0.50），余项指标均于正常值范围；血清电解质钾3.37mmol/L（3.50-5.10mmol/L），余项指标均未见异常；肝功能试验，血清球蛋白40g/L（23-35g/L），余项指标均未见异常；肾功能试验，血清尿酸μmol/L（-μmol/L），余项指标均于正常值范围；甲状腺功能试验，血清T31.03nmol/L（1.34-2.74nmo/L），余项指标均于正常值范围；血糖、血清脂质、肿瘤标志物筛查均于正常值范围；肝炎病*、人类免疫缺陷病*（HIV）、甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）阴性，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阴性；炎性标志物筛查，抗U1-核小核糖核蛋白（U1-snRNP）抗体阳性，抗干燥综合征A型抗体（SSA）阳性，余项指标均于正常值范围。腰椎穿刺脑脊液检查常规、生化均于正常值范围，细菌涂片和培养呈阴性。间接免疫荧光法（IFA）血清抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（1：32），脑脊液抗AQP4抗体阴性；血清和脑脊液寡克隆区带（OB）均呈阴性。影像学检查：头部MRI显示，延髓背侧异常信号，考虑脱髓鞘病变；颈椎MRI显示，颈椎退行性变，延髓背侧异常信号，颈髓未见明显异常（图1）；胸部X线显示，右肺下叶斑片状高密度影，考虑炎症可能；颈动脉和椎动脉CTA检查未见明显异常（图2）。腹部B超未见明显异常。心电图正常。心脏超声可见三尖瓣轻度反流。眼底镜和视野检查未见明显异常。视觉诱发电位（VEP）显示双侧潜伏期延长；脑干听觉诱发电位（BAEP）未见明显异常：体感诱发电位（SEP）显示，右侧P40和N50潜伏期延长，左侧正常；神经传导速度（NCV）检测四肢神经传导速度和F波未见明显异常；双侧胫神经H反射未见明显异常。临床诊断为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）。予静脉注射免疫球蛋白（IVlg）17.50g/d（×5d），及甲泼尼龙静脉滴注冲击治疗：初始剂量为mg/d（×3d），此后逐渐递减为mg/d（×3d）、mg/d（×3d），mg/d（x3d），再序贯60mg/d（×3d）、32mg/d（×3d）口服，此后每3-5天减量4mg/d；同时予保护胃黏膜、补钙、补钾、抗感染和鼻饲营养支持治疗。患者共住院25d，出院时仍有吞咽困难症状，需鼻饲营养支持，视物跳动感消失，遂转至外院进一步行康复治疗。
讨论
视神经脊髓炎（NMO）是主要由体液免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘病变，主要与其特异性抗体NMO-lgG相关，是不同于多发性硬化（MS）的独立疾病。临床多以严重视神经炎（ON）和纵向延伸横贯性脊髓炎（LETM）为特征性表现，好发于青壮年，以女性居多，病残率和复发率均较高。传统的视神经脊髓炎被认为病变仅局限于视神经和脊髓。视神经脊髓炎谱系疾病的临床特征更广泛，包括非视神经和脊髓表现。病变多分布于室管膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、侧脑室旁、胼胝体以及大脑半球白质等。NMO-IgG的高度特异性进一步扩展视神经脊髓炎谱系疾病的研究。
该例患者的定位诊断：依据吞咽困难、呃逆、呕吐等症状，以及垂直上跳性眼震和双眼水平凝视时斜向外上方的眼震等体征，头部MRI显示延髓背侧异常信号，考虑病变定位于延髓最后区、疑核、舌下周核群[包括Roller核、中介核（NI）等，图3]。定性诊断：青年女性，急性发病，临床表现为吞咽困难、垂直上跳性眼震等中枢性眼震、呃逆、呕吐等，头部MRI显示延髓背侧、第四脑室周围T2WI高信号影，病灶形态和分布不符合脑血管病等其他疾病特点，血清抗AQP4抗体阳性，符合年国际视神经脊髓炎诊断小组（IPND）制定的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准中抗AQP4抗体阳性的成人视神经脊髓炎谱系疾病的诊断，因此临床诊断为视神经脊髓炎谱系疾病，最后区综合征符合其具体临床表型。
年国际视神经脊髓炎诊断小组制定的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，除视神经脊髓炎经典视神经炎和急性脊髓炎症状外，还包括4项核心症状，即最后区综合征、急性脑干综合征、发作性嗜睡或急性间脑综合征伴MRI显示典型间脑病灶、大脑综合征伴MRI显示典型大脑病灶。其中，最后区综合征（发病率16%-43%）表现为其他原因无法解释的顽固性呃逆、恶心、呕吐。最后区综合征、视神经炎和急性脊髓炎是视神经脊髓炎谱系疾病最常见的3种临床表现，其诊断价值与视神经炎和急性脊髓炎相同。MRI特征性表现为位于延髓背侧、主要累及延髓最后区和第四脑室周围的线样或片状T2WI高信号病灶，可以是小而孤立的病灶（常为双侧），也可由上颈段病灶延伸而来。
最后区综合征患者出现顽固性呃逆、恶心、呕吐的原因是病变累及延髓最后区、孤束核和延髓腹外侧呼吸中枢。最后区亦称为极后区，位于延髓背侧、第四脑室两侧、门上方，是呕吐反射中枢，血-脑屏障（BBB）较为疏松，其中的星形胶质细胞高表达AQP4，易受攻击。有文献报道，在病变累及延髓的视神经脊髓炎谱系疾病患者中，29.5%患者存在吞咽困难，究其原因是延髓疑核、孤束核、迷走神经背核和其间的神经纤维联络损伤所致。
该例患者存在垂直上跳性眼震，并由此引起视物跳动感。垂直上跳性眼震和垂直下跳性眼震（DBN）均为垂直眼动通路损害导致的垂直眼动障碍，即垂直性眼震。垂直上跳性眼震通常见于延髓下部旁正中区或脑桥、中脑等部位梗死、脱髓鞘、占位性病变，而垂直下跳性眼震多见于小脑双侧绒球病变。延髓下部病变导致垂直上跳性眼震，系Roller核和中介核等结构损伤所致，上述结构接受来自前庭上核投射至绒球的抑制性通路，其损害使绒球至前庭上核的抑制性通路激活，抑制下游前庭上核-腹侧被盖束（SVN-VTT）通路，使眼球向上活动的兴奋性冲动减少，从而导致慢相向下的眼震，进而启动中枢纠正机制，出现快相垂直向上的眼震，即垂直上跳性眼震；脑桥下部外侧等部位病变可以直接导致前庭上核-腹侧被盖束通路损害，该通路传递兴奋性冲动至支配上直肌的动眼神经核，其病变可以使眼球向上活动的兴奋性冲动减少，出现垂直上跳性眼震（图4）。
该例患者双眼水平凝视时可见斜向外上方的眼震，系垂直上跳性眼震与方向改变性凝视诱发眼震（GEN）叠加的结果。方向改变性凝视诱发眼震多提示脑干或小脑神经整合中枢功能障碍。因延髓的舌下前置核（NPH）、前庭内侧核（MVN）和前庭小脑的绒球-旁绒球/小结叶-腹侧舌叶等神经整合中枢功能障碍，无法将眼球维持于离心位置，眼球不断漂移回原位（慢相），又不断通过扫视回到凝视眼位（快相），故出现方向改变性凝视诱发眼震，即患者无法将眼球固定于侧向凝视眼位，向左或向右变换注视方向时眼震方向改变（快相朝向注视侧）。
该例患者血清抗U1-snRNP抗体和抗SSA抗体阳性。有文献报道，近50%的视神经脊髓炎谱系疾病患者合并其他自身免疫性抗体阳性，如抗核抗体（ANA）、抗SSA和抗干燥综合征B型（SSB）抗体、抗甲状腺抗体等。抗AQP4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病可与干燥综合征（SS）、系统性红斑狼疮（SLE）和重症肌无力（MG）等自身免疫性疾病并存，更加支持视神经脊髓炎谱系疾病的诊断。
综上所述，最后区综合征除表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等常见症状外，还可以表现为吞咽困难和垂直上跳性眼震。视神经脊髓炎谱系疾病的最后区综合征在临床上易被忽略，尤其是在不伴其他神经系统症状而单独出现时，易误诊为其他疾病。位于延髓背侧、主要累及最后区和第四脑室周围的T2W1高信号病灶是视神经脊髓炎谱系疾病最后区综合征的特征性MRI表现。熟练掌握其临床表现及其病理生理学机制，有助于进一步提高对视神经脊髓炎谱系疾病最后区综合征的认识，对存在相关症状与体征的患者，应尽早行影像学检查，早期明确诊断并及时积极治疗。
中国现代神经疾病杂志年2月第19卷第2期
作者：吴菁崔国红陈伟孙旭红乔园（上海交通大学医医院神经内科）
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